Le col du Simplon (2’005 m d’altitude) était déjà fréquenté à l’âge de pierre, principalement par des contrebandiers et des mercenaires. Ce n’est qu’au milieu du 17e siècle que Kaspar Jodok von Stockalper, un négociant de Brigue, commença à utiliser le col comme route commerciale pour le transport du sel. Aidés par leurs bêtes, les muletiers transportaient la marchandise depuis la mer Méditerranée jusqu’en Suisse via le Simplon.
Napoléon Ier fit construire entre 1801 et 1805 une route carrossable passant par le col. Huit grands ponts et sept galeries virent alors le jour. La route servait à son artillerie pour transporter des canons depuis la France jusqu’en Italie. Peu de temps après l’ouverture de la route, une diligence postale fut mise en place. En hiver, celle-ci franchissait le col à traîneaux.
Au milieu du 20e siècle, l’ancienne route cantonale fut intégrée dans le réseau des routes nationales sous le nom de N9 (l’actuelle A9). Entre les années 60 et 80, la construction de diverses galeries et de paravalanches a rendu la route praticable en hiver. Aujourd’hui, l’A9 Simplon compte au total une cinquantaine de ponts (sans compter les nombreux passages supérieurs et inférieurs), une vingtaine de galeries et dix tunnels. Une grande partie du parcours actuel se trouve sur l’ancien tracé de la route construite par Napoléon. Certains éléments datant de l’époque de l’Empereur, tels que des murs de soutènement et le tunnel historique de Kulm, sont encore visibles aujourd’hui.
Aujourd’hui, le col est ouvert toute l’année et il est considéré comme le col le mieux aménagé de la Suisse. Longue de 45 km, la route entre Brigue et Iselle fait partie des axes de transit internationals les plus importants de la Suisse. 42,5 km de la route du col du Simplon (entre Brigue et le poste-frontière de Gondo) se trouvent sur le territoire suisse. Ce tronçon relève de la responsabilité de la Confédération depuis 2008 et se situe dans le rayon d’action de la filiale de l’OFROU à Thoune.